Het verhaal van Blood Brothers vertelt de levensloop van de tweelingbroers Mickey en Edward die vlak na de geboorte worden gescheiden.
De biologische moeder mevrouw Johnston, is een arme vrouw die wordt verlaten door haar man. Ze blijft met veel kinderen èn zwanger van de tweeling, alleen achter. Haar bazin, de rijke mevrouw Lyons, is ongewild kinderloos. Al snel ontdekt mevrouw Lyons dat mevrouw Johnston de tweeling er financieel niet bij kan hebben. Ze haalt mevrouw Johnston over om er één aan haar af te staan. Niemand mag van deze afspraak weten.
Mevrouw Lyons laat de buitenwereld geloven dat ze zwanger is (zelfs haar man die in het buitenland verblijft!) en ze blijft mevrouw Johnston onder druk zetten door allerlei bijgeloofverhalen te vertellen over het niet nakomen van afspraken die op de bijbel zijn gezworen.
Als de jongens eenmaal geboren zijn, komt mevrouw Lyons er één ophalen. Vervolgens ontslaat ze mevrouw Johnston en maakt haar bang door te zeggen dat de jongens nooit te weten mogen komen dat ze tweelingbroers zijn omdat er dan iets vreselijks zal gebeuren.
De jongens, Mickey en Edward, groeien op. Ondanks de pogingen van de twee moeders om ze bij elkaar vandaan te houden, blijven ze elkaar tegenkomen en worden ze zelfs beste vrienden. Toch zijn er nogal wat verschillen tussen de tweeling die steeds duidelijker worden naarmate ze ouder worden. Edward is als enig kind opgegroeid in rijkdom, terwijl Mickey in een groot arm gezin is grootgebracht. Edward gaat naar een dure school en kan studeren, terwijl Mickey na de middelbare school gaat werken.
De lotsbestemmingen van de twee jongens lijken mijlenver uit elkaar te liggen. Tot dat het geheim van hun verwantschap verraden wordt...